Dr. Igor Stagljar - Exploration à grande échelle et validation fonctionnelle des interactions dynamiques entre la CFTR de type sauvage ou mutée et les protéines transporteuses de solutés
Qu'est-ce qui vous a donné l’envie d'entreprendre ce projet de recherche?
Il y a environ 20 ans, quand j’étais professeur adjoint à Zurich, en Suisse, mon équipe et moi-même avons conçu une technologie à partir de levure afin de déterminer les partenaires de protéines qui interagissaient avec des protéines intégrées dans la membrane cellulaire. Au cours des 10 dernières années, nous avons adapté et peaufiné cette technologie en vue de l’utiliser sur des cellules et des protéines humaines.
Aujourd’hui, riches de cette technologie de pointe, nous pouvons identifier les protéines associées à toutes les protéines membranaires humaines, entre autres la CFTR, soit celle en cause dans la fibrose kystique. La FK et les maladies génétiques ont toujours su capter mon intérêt, et la CFTR était l’une des premières protéines que nous avons examinées à l'aide de cette approche révolutionnaire. Nos capacités technologiques actuelles nous permettent désormais d’étudier toutes les formes mutées de la CFTR.
Pouvez-vous nous parler brièvement de vos travaux?
Le groupe de protéines qu’on appelle transporteuses de solutés (SLC) et qui se trouvent dans la membrane cellulaire chez l’humain compte près de 500 membres. Pendant très longtemps, ces protéines ont été en grande partie ignorées par la communauté scientifique. Toutefois, au cours de la dernière décennie, diverses entreprises, laboratoires de recherche et établissements universitaires ont commencé à publier des articles convaincants qui soulignaient le rôle important joué par ces protéines dans le maintien de la santé en général et dans certaines maladies.
L’un de ces articles publié l’an dernier traitait de nombreuses SLC associées à la CFTR. Étant donné que nous venons de tester ces protéines en faisant un criblage des banques de toutes les protéines humaines, nous nous concentrons actuellement sur l’ensemble des 500 SLC humaines afin de comprendre leurs interactions avec la CFTR et ses formes mutantes. En déterminant combien de ces SLC interagissent avec la CFTR, nous pourrons également trouver de nouvelles cibles thérapeutiques potentielles.
Pourquoi cette sphère de recherche est-elle importante?
Un article influent publié il y a environ 7-8 ans parle d’une découverte fascinante réalisée par le laboratoire de la Dre Lisa Strug (aussi financée par Fibrose kystique Canada) basé au SickKids. L’équipe a découvert que des personnes porteuses des mêmes mutations du CFTR, notamment la mutation courante delta F508, présentent des degrés variables de gravité des symptômes. Il était intrigant d’observer que certains porteurs de la delta F508 avaient des symptômes sévères, alors que ceux-ci étaient légers chez d'autres. Les travaux de la Dre Strug ont révélé que les trois principaux gènes modificateurs responsables de différences dans la présentation des symptômes de personnes porteuses de la mutation delta F508 codaient pour les SLC.
Cette découverte a encouragé l’équipe à se concentrer sur le rôle des SLC pour expliquer ces différences. Réalisant la portée médicale de cette trouvaille, les chercheurs étaient persuadés qu’ils devaient poursuivre leurs travaux. C'est pourquoi nous croyons qu’une feuille de route montrant toutes les interactions complexes entre les SLC et la CFTR sera très utile pour la communauté de la FK.
