Dr John Hanrahan : de l’espoir pour les mutations rares de la FK 

Au cours de la dernière décennie, les médicaments transformateurs tels que les modulateurs de la CFTR ont changé l’espérance de vie et la qualité de vie d’environ 90 % des personnes fibro-kystiques. Mais qu’en est-il des autres 10 %? Grâce à un investissement conjoint de Génome Québec et Fibrose kystique Canada, Dr John Hanrahan, chercheur adjoint à l’Institut de recherche du Centre universitaire de santé McGill, se concentre sur une population qui est souvent oubliée – les personnes qui vivent avec des mutations rares de la FK.  

L’objectif 

La mutation 621+1G>T est l’une des mutations « rares » les plus courantes au Québec; il s’agit d’une mutation d’épissage sur laquelle les médicaments actuellement disponibles n’agissent pas. Le projet de recherche du Dr Hanrahan porte sur une conception d’acheminement génique et sur des solutions d’édition génique visant précisément ce type de mutation, ciblant les tissus au niveau de l’ADN.  

L’équipe du Dr Hanrahan et ses collaborateurs explorent une technique d’avant-garde appelée édition de base, qui permet aux chercheurs de modifier une seule lettre dans le code génétique d’une personne.  

« Si vous pouvez corriger la séquence des cellules basales, la correction devient permanente, explique le Dr Hanrahan. C’est l’objectif ultime – pour régler le problème. » 

Les cellules basales sont des cellules souches des voies respiratoires qui se renouvellent et régénèrent les autres cellules de la paroi des voies respiratoires. Si l’édition génique fonctionne dans ces cellules, la correction pourrait peut-être durer toute la vie. 

Bien que le point de départ soit la mutation 621+1G>T, des approches semblables pourraient être utilisées pour d’autres mutations rares de la FK. Ce travail pourrait donc profiter à de nombreuses personnes atteintes de FK qui attendent toujours un traitement. 

Résoudre le problème de l’acheminement 

Acheminer les outils d’édition génique dans les bonnes cellules des voies respiratoires est l’un des plus grands obstacles au progrès. Les cellules épithéliales de surface – qui sont faciles d’accès par les conduits respiratoires – sont éliminées et remplacées fréquemment. Cibler les cellules basales sous la couche de surface est nécessaire pour obtenir des avantages à plus long terme; les atteindre n’est toutefois pas facile. 

La solution? Utiliser des molécules qui assouplissent temporairement les « jonctions serrées », soit les structures collantes qui tiennent les cellules de surface ensemble. Créer un petit écart entre les cellules forme une entrée temporaire permettant d’atteindre les cellules basales sous-jacentes. Ces molécules, mises au point à l’origine pour traiter le cancer, n’ont jamais été évaluées dans les voies respiratoires auparavant. Si elles fonctionnent, elles pourraient changer la donne.  

L’équipe du Dr Hanrahan s’affaire également à l’élaboration de nanoparticules sur mesure qui peuvent acheminer un corps vers les cellules basales, où il est ensuite pris en charge.   

Si le processus réussit, il pourrait permettre un acheminement de gènes plus efficace et précis vers les cellules basales, offrant ainsi des avantages plus durables.  

Un effort d’équipe 

Cet ambitieux projet de recherche est le fruit d’une collaboration pancanadienne. Dr Hanrahan s’est associé à ses collègues Dr Kakkar et Dr Ding de McGill, ainsi qu’à Dre Hedtrich et Dr Carlaw de la University of British Columbia. Bien que les outils d’édition génique soient mis au point à Vancouver, la plupart des études sur les voies respiratoires et l’essentiel du séquençage et de l’analyse sont réalisés à Montréal.  

Le financement de Génome Québec et de Fibrose kystique Canada a rendu ce partenariat possible en contribuant aux salaires, à l’obtention d’équipement et à la réalisation d’expériences vitales, qui n’auraient autrement pas eu lieu.  

Un espoir à l’horizon 

Le projet de recherche est encore à un stade précoce, la première phase se penchant sur l’évaluation des méthodes d’acheminement. Viendront ensuite les outils d’édition génique. Au cours des trois prochaines années, Dr Hanrahan et son équipe veulent raffiner leurs techniques et montrer que la correction génique dans les cellules basales est possible. 

Il reste encore du travail à faire avant d’atteindre l’étape des études cliniques, mais l’impact du projet pourrait être énorme.   

Un message pour la communauté fibro-kystique 

Dr Hanrahan, chercheur dans le domaine de la FK depuis des décennies, a commencé à étudier la maladie avant la découverte du gène CFTR. Il a été témoin de l’évolution du monde de la FK et est resté concentré sur la découverte de solutions.  

« Je me concentre sur la maladie et les canaux chlorure qui la causent. C’est ce qui m’intéresse depuis le début. » 

Lorsqu’on lui demande quel message il veut transmettre aux personnes et aux familles touchées par une mutation rare de la FK, voici ce que répond Dr Hanrahan : 

« Gardez l’espoir. Tout le monde sait que les médicaments n’aident que certaines personnes et qu’il faut s’occuper de chaque personne. C’est pourquoi nous étudions ces mutations. » 

Le projet de recherche du Dr Hanrahan est un rappel convaincant du fait que les progrès scientifiques ne se produisent pas du jour au lendemain – ils surviennent après des années de dévouement, de collaboration et d’engagement partagé envers l’amélioration de vies. Grâce aux nouveaux moyens d’acheminement et aux outils d’édition génique, les chercheurs sont maintenant plus proches que jamais du jour où l’on pourra aider les personnes porteuses de mutations de la FK qui ne répondent pas aux traitements dont nous disposons actuellement.