Webinaire Pleins feux sur la recherche sur la FK : récapitulation et réponses aux questions

Webinaire Pleins feux sur la recherche sur la FK : récapitulation et réponses aux questions 

Le 18 juin, Fibrose kystique Canada tenait son second Forum communautaire annuel virtuel intitulé « Pleins feux sur la recherche sur la FK ». Pour ceux qui l’ont manqué, nous récapitulons ici les sujets abordés et nous donnons les réponses aux questions posées à notre groupe de chercheurs exceptionnels du domaine de la FK.  

[9:20-22 : 35] Dre Adele Coriati, Ph.D. — Étude sur le diabète associé à la fibrose kystique 

Le diabète associé à la fibrose kystique (DAFK) touche près d’une personne fibro-kystique sur trois et peut entraîner un déclin rapide de la santé. Une détection plus précoce du DAFK pourrait conduire à des soins plus rapides et à de meilleurs résultats. Dre Coriati, qui est professeure adjointe au Département de nutrition de l’Université de Montréal, a décrit son étude qui tente de déterminer si certaines molécules de gras dans le corps (lipides) peuvent permettre de déceler le diabète associé à la FK avant l’apparition des symptômes. 

Réponse de Dre Adele Coriati aux questions 

Quel est le lien entre la fibrose kystique et le diabète? 

Dre Coriati : La FK touche principalement les poumons et l’appareil digestif, mais elle peut aussi affecter le pancréas, l’organe qui contribue à la régulation des sucres sanguins. Avec le temps, l’épais mucus causé par la FK peut endommager le pancréas, ce qui rend la production d’insuline plus difficile. L’insuline est l’hormone qui maintient le taux de sucre dans le sang à un niveau normal. Lorsque le pancréas ne produit pas suffisamment d’insuline, une forme de diabète appelé DAFK peut survenir. Ainsi, bien que la FK et le diabète soient des maladies différentes, les dommages au niveau du pancréas causés par la FK sont leur lien. J’espère avoir répondu à la question. 

Chez les enfants, comment la fibrose kystique peut-elle être liée au diabète? 

Dre Coriati : La réponse en ce qui concerne les enfants est la même que celle qui précède concernant les adultes. Les enfants atteints de FK sont moins susceptibles de présenter un diabète lorsqu’ils sont jeunes, mais les changements qui se produisent dans le corps peuvent commencer à un jeune âge. Chez plusieurs enfants, le pancréas produit déjà moins d’insuline, bien que les effets ne soient pas ressentis. À mesure que l’enfant grandit, le corps utilise l’insuline de moins en moins efficacement — un phénomène appelé résistance à l’insuline. C’est pour cette raison que le DAFK est généralement diagnostiqué chez les adolescents ou les jeunes adultes, les problèmes étant toutefois apparus silencieusement dès l’enfance. J’espère que ces détails répondent à la question. 

Est-ce que l’augmentation du poids dans la période post-modulateur, le % indiqué est celui de la moyenne de la population, ou c’est plus élevé, potentiellement à cause des modulateurs eux-mêmes? (*population générale!) 

Dre Coriati : En effet, le pourcentage qu’on voit dans le tableau, par exemple, 43,5 % de personnes en surpoids dans la période post-modulateurs, correspond à ce qu’on observe dans notre cohorte montréalaise de personnes vivant avec la fibrose kystique, et non à la population générale. 

Dans la population générale canadienne, on estime que le surpoids touche environ 30 à 35 % des adultes. Donc, le chiffre observé ici dans la cohorte FK semble un peu plus élevé. Ce qu’on pense, c’est que l’arrivée des modulateurs de la CFTR, qui améliorent grandement l’état nutritionnel et la fonction digestive, pourrait expliquer en partie cette prise de poids plus marquée chez certaines personnes. 

Cela ne veut pas dire que c’est négatif, au contraire, pendant longtemps, l’objectif chez les personnes atteintes de FK était de prendre du poids, mais maintenant qu’on atteint (ou dépasse) cet objectif chez plusieurs personnes, on doit aussi réfléchir aux nouvelles questions que ça soulève, comme le risque de diabète ou d’autres complications métaboliques. C’est exactement ce que notre projet tente d’explorer avec les profils lipidiques! 

L’intervention précoce commencerait-elle pendant l’enfance, l’adolescence ou l’âge adulte? Que signifie « intervention précoce » dans votre étude? 

Dre Coriati : Dans notre étude, l’intervention précoce veut essentiellement dire l’identification des signes de diabète associé à la FK avant la manifestation complète de la maladie, au stade où le corps commence à avoir des problèmes en lien avec les taux de sucre, mais où le diagnostic n’a pas encore été établi. Il pourrait s’agir de la fin de l’adolescence ou du début de l’âge adulte, selon la personne. 

Pour nous, donc, l’intervention précoce veut dire l’identification des personnes qui présentent un risque, pour permettre une intervention plus rapide, par exemple par une surveillance plus fréquente, des conseils sur l’alimentation et l’exercice physique, ou l’ajustement des soins pour contribuer à prévenir la progression du diabète. 

Cela dit, si notre étude révèle que les modifications lipidiques se produisent encore plus tôt, nous pourrions devancer la période d’intervention à l’enfance ou au début de l’adolescence; pour le moment toutefois, nous étudions le stade du début de l’âge adulte, alors que les changements commencent à apparaître. 

Vous avez mentionné que des interventions avec de l’exercice physique et la nutrition seraient adéquates pour le DAFK. Pour les patients insulinodépendants, est-ce que l’insuline joue un rôle dans le traitement des lipides, ou pas du tout? 

Dre Coriati : Oui, tout à fait, l’insuline joue aussi un rôle important dans le traitement des lipides. Chez une personne en santé, l’insuline ne sert pas seulement à réguler la glycémie (le sucre dans le sang), elle aide aussi à gérer la façon dont le corps utilise et stocke les graisses. Par exemple, elle freine la libération excessive de graisses dans le sang, et elle favorise le stockage des lipides dans les tissus quand c’est nécessaire. Chez les personnes vivant avec la fibrose kystique et atteintes de DAFK, ce mécanisme peut être perturbé. Quand il y a un manque d’insuline, non seulement la glycémie augmente, mais le métabolisme des lipides devient aussi déséquilibré. C’est pourquoi, chez les patients insulinodépendants, l’insuline peut indirectement aider à améliorer le profil lipidique. 

Donc, dans notre projet, on s’intéresse justement à ces interactions, comment les lipides changent selon le niveau de tolérance au glucose, et aussi comment ils pourraient réagir à des interventions comme l’insuline, la nutrition ou l’exercice. 

Est-ce qu’un enfant de 13 ans atteint de FK et prenant Trikafta pourrait être un participant à votre étude? 

Dre Coriati : Dans notre étude actuelle, nous incluons uniquement des participants âgés de 18 ans et plus. Donc, un enfant de 13 ans, même s’il vit avec la fibrose kystique et prend Trikafta, ne pourrait pas participer à cette étude précise. 

Cela dit, votre question est très pertinente, parce que les effets des modulateurs comme Trikafta commencent très tôt, et on sait que des changements métaboliques, y compris dans le poids, les graisses et peut-être même le risque de diabète, peuvent déjà s’observer chez les adolescents. 

C’est pourquoi, dans le futur, nous aimerions vraiment élargir nos recherches pour inclure les jeunes comme lui. Comprendre ce qui se passe dès l’adolescence pourrait permettre une prévention encore plus précoce du diabète associé à la FK. 

[25:25- 47:25] Dre Dao Nguyen, M.D., M.Sc., FRCPC — Recherche partagée sur les infections bactériennes chroniques chez les personnes atteintes de fibrose kystique  

Les bactéries peuvent être dangereuses pour les personnes atteintes de FK, car l’épais mucus collant les rend difficiles à déloger, ce qui peut causer des infections chroniques et des dommages aux poumons. Dre Dao Nguyen, du Centre universitaire de santé McGill, tente de comprendre pourquoi, avec tous les nouveaux traitements, les personnes fibro-kystiques demeurent victimes d’infections bactériennes fréquentes et cherche des moyens d’éradiquer les bactéries les plus courantes.   

Réponses de Dre Dao Nguyen aux questions 

Votre étude porte sur les personnes atteintes d’infections chroniques qui sont infectées par Pseudomonas avant de commencer le traitement par Trikafta. Est-ce que cette population est en déclin (autrement dit, les personnes qui commencent à prendre Trikafta avant d’avoir une culture qui montre la présence de Pseudomonas ont-elles un risque inférieur d’infections chroniques)? 

Dre Nguyen : Notre étude se concentre effectivement sur les personnes atteintes d’infections chroniques à Pseudomonas qui n’ont pas commencé le traitement par Trikafta; il est vrai que cette population est en déclin et nous espérons que ce déclin se poursuivra. Toutefois, nos travaux récents concernaient de nouvelles infections par Pseudomonas que l’utilisation de l’anticorps contribuerait aussi à éradiquer. 

Est-ce que Trikafta prévient la colonisation des Pseudomonas si une personne n’est pas déjà colonisée? 

Dre Nguyen : Trikafta réduit en effet le risque de nouvelles infections par Pseudomonas et la colonisation. 

Avez-vous observé des différences de sensibilité aux traitements par l’anticorps en fonction de la chronicité de la souche? 

Dre Nguyen : L’effet de l’anticorps peut varier avec certaines caractéristiques de la bactérie, mais cela semble tout de même bien fonctionner avec les souches d’infections chroniques, mais nous n’avons pas encore testé une grande variété de souches. 

[54:40-1:19:57] Dr Larry Lands, M.D., Ph.D. — Regard approfondi sur les progrès de la thérapie génique  

La fibrose kystique est une maladie génétique qui survient lorsqu’une personne hérite de deux gènes défectueux — un de chaque parent. Le Dr Larry Lands, Centre universitaire de santé McGill et président du comité consultatif sur la recherche de Fibrose kystique Canada, étudie une forme de thérapie génique appelée modification primaire (prime editing), qui pourrait corriger un ou plusieurs de ces gènes défectueux responsables de la FK. L’étude du Dr Land pourrait mener à une atténuation des symptômes de la fibrose kystique et offrir un potentiel important de traitement tant des gènes courants de la FK que des gènes les plus rares. « Lorsque nous aurons un système qui fonctionne, nous pourrons rapidement passer à d’autres mutations et n’oublier véritablement personne », explique Dr Lands. 

Réponses du Dr Lands aux questions 

Existe-t-il un calendrier prévisionnel/hypothétique pour que le Dr Larry Lands et son équipe parviennent à des essais sur l’être humain dans le cadre de la mise au point d’un traitement curatif potentiel par la modification primaire de l’ADN Cas9? 

Dr Lands : Le projet est financé pour une durée de trois ans. D’ici là, même en tenant compte des restrictions budgétaires, nous prévoyons avoir mis au point la modification primaire de l’ARNm et des nanoparticules lipidiques et avoir réalisé des tests chez les souris. En ce qui concerne les essais sur l’humain, la FDA (nous passons généralement par la FDA) exigera des preuves de sécurité et d’efficacité à long terme, par exemple six mois, ce qui nous fera dépasser le calendrier de trois ans. Il faudra voir ensuite si la FDA exige des études sur des primates non humains avant de procéder à un essai sur l’humain. Si des études sur des primates non humains sont requises, cela ajouterait prudemment un an. Les études sur l’être humain commencent généralement par la Phase 1, qui évaluerait la sécurité chez les personnes non fibro-kystiques. Cette phase serait suivie d’autres études portant sur la dose, l’efficacité chez les personnes atteintes de fibrose kystique, etc. 

Je crois qu’une autre équipe réalise une étude semblable à UCLA aux États-Unis (voir : https://cysticfibrosisnewstoday.com/news/ucla-team-developing-inhalable-gene-editing-treatment-cf/). Les deux équipes collaborent-elles ou sont-elles à la recherche de solutions d’édition génique différentes? 

Dr Lands : Il y a des ressemblances et des différences notables qui, selon moi, sont en notre faveur. Les deux équipes utiliseront des nanoparticules lipidiques, mais nous développons à la fois des nanoparticules lipidiques inhalées et intraveineuses, alors qu’ils n’examinent que des nanoparticules inhalées. On ne sait pas exactement quelle voie sera la meilleure pour traiter la plus grande partie possible du poumon; les deux voies méritent donc d’être étudiées. Je travaille également avec une petite entreprise de biotechnologie qui a mis au point un mucolytique inhalé en poudre sèche dont les premiers résultats suggèrent qu’il pourrait améliorer l’administration de nanoparticules lipidiques par voie inhalée. C’est une hypothèse qui fait l’objet d’études plus poussées. 

De nombreuses formulations différentes de nanoparticules lipidiques sont possibles. Nous analysons constamment la documentation scientifique à la recherche des derniers développements en matière de composants lipidiques, afin d’améliorer continuellement leur administration. 

Nous ciblerons également les cellules souches des poumons, connues sous le nom de cellules basales, pour obtenir un effet à long terme. Les cellules des voies respiratoires se renouvellent, les cellules basales étant responsables de cette regénération. Dans notre développement de nanoparticules, nous explorons plusieurs stratégies pour fonctionnaliser les nanoparticules lipidiques, afin de cibler les cellules basales. 

Nous ne savons pas exactement quel système d’édition génique est utilisé par UCLA, mais d’après ce qu’ils ont récemment affiché, cela semble être CRISPR. Nous utilisons Prime Editing (modification primaire), la dernière évolution d’édition génique qui mise sur CRISPR. Prime Editing utilise de nouvelles versions de CRISPR, qui sont plus efficaces, en association avec la transcriptase inverse (RTase) pour copier le bon message, plutôt que de compter sur le processus de réparation de l’ADN cellulaire pour ajouter la correction. Les avantages de Prime Editing sont les suivants : le processus ne coupe qu’un de deux brins d’ADN (cliver les deux brins peut déclencher des alertes au niveau de la cellule qui contrecarrent l’objectif visé), il ne se fie pas sur les mécanismes de réparation cellulaire, l’endroit de coupe est beaucoup plus précis, réduisant le nombre de coupes et d’insertions au mauvais endroit pouvant causer d’autres problèmes cellulaires, il est plus efficace que CRISPR quant à la quantité d’ADN corrigé et plus souple quant à l’emplacement de la correction, ce qui le rend applicable à de nombreuses mutations du CFTR. Le désavantage est que l’ARN pour Prime Editing est beaucoup plus large que pour CRISPR, et c’est là que les nanoparticules interviennent comme véhicule pouvant acheminer un ARN de plus grande taille. Jacques P. Tremblay, le principal spécialiste canadien de Prime Editing, fait partie de notre équipe. Il a joué un rôle de premier plan dans l’élaboration des enzymes de Prime Editing et le développement de guides (ePEG) pour maximiser leur efficacité. Je suis donc optimiste quant à la possibilité d’obtenir une combinaison très efficace d’administration (nanoparticules lipidiques) et de chargement (Prime Editing et ARN ePEG). Il va de soi qu’un financement accru nous permettra de progresser plus rapidement, surtout parce qu’il existe plusieurs façons d’optimiser les nanoparticules lipidiques et parce que les lipides coûtent très cher. 

La modification primaire peut-elle aussi être utilisée chez les personnes qui ont des protéines CFTR mal formées (ce qui existe n’est pas efficace) pour créer des protéines correctement formées? 

Dr Lands : La protéine CFTR malformée est attribuable à une mutation de l’ADN. Cette mutation donne lieu à un ARN messager qui code les altérations de la séquence d’acides aminés composant la protéine. Ainsi, une mutation de l’ADN donnera lieu à une protéine altérée, et dans certains cas malformée ou dysfonctionnelle, avec un codon d’arrêt prématuré (message), puis à l’absence de protéine (les mutations dont le nom se termine par un X). Corriger la mutation de l’ADN par la modification primaire entraînera donc un ARN messager correct et par conséquent, une protéine correcte, qui fonctionne correctement. En résumé, la réponse est oui, la correction de l’ADN par la modification primaire corrigera les mutations qui donnent lieu à des protéines CFTR malformées ou dysfonctionnelles. 

Croit-on qu’il s’agira d’un traitement unique ou à long terme? Autrement dit, le corps dégradera-t-il la particule ayant subi la modification primaire, forçant son remplacement périodique, ou le processus créera-t-il un changement plus permanent dans la capacité du corps à créer la protéine CFTR? 

Dr Lands : Avec notre objectif d’acheminement de la modification primaire aux cellules des voies respiratoires, nous visons les cellules respiratoires basales, afin d’obtenir un effet à long terme. Les cellules des voies respiratoires se renouvellent et se reconstituent (un peu comme une éraflure à l’intérieur de la joue se répare rapidement), les cellules basales étant responsables de cette reconstitution. Si nous réussissons à soumettre l’ADN des cellules basales à la modification primaire, nous devrions obtenir un résultat durable. D’autres chercheurs ont appliqué CRISPR (la forme précoce moins efficace de la modification primaire) aux nanoparticules lipidiques de souris en ciblant les cellules pulmonaires basales et ont réussi à montrer une réponse très durable. Nous sommes donc optimistes de pouvoir le réaliser avec notre stratégie de modification primaire de nanoparticules lipidiques. Nous développerons des nanoparticules lipidiques inhalables et des nanoparticules pouvant être injectées par voie intraveineuse, pour comparer ces deux stratégies d’administration. 

Mis à part le soutien financier que nous fournissons actuellement et la collecte de fonds, que pouvons-nous faire pour favoriser la progression de cette étude? 

Dr Lands : Nous sommes très reconnaissants pour le financement que nous avons reçu et pour l’initiative de partenariat de Fibrose kystique Canada avec Génome Québec. Toutefois, les fonds sont limités et nous essayons de les accroître. À titre d’exemple, le Dr Lands a fait une demande auprès des Instituts de recherche en santé du Canada (IRSC) pour l’exploration d’autres formulations de nanoparticules lipidiques — nous devrions avoir des nouvelles à ce sujet au cours des semaines à venir. Il fait également partie d’une demande au Fonds d’innovation du Canada pour l’élaboration de thérapies à base d’ARN, à titre de codirecteur du thème des voies d’administration de l’ARN — des nouvelles suivront à la fin de l’automne. Le Dr Lands vient de recevoir une petite subvention de l’Institut de recherche du Centre universitaire de santé McGill pour aider au développement des nanoparticules lipidiques. Cette étude pourrait également être soutenue par la participation du Dr Lands à un vaste consortium dirigé par l’Université McGill, intitulé De l’ADN à l’ARN (D2R), qui permettra l’interaction avec des leaders canadiens de plusieurs universités en ce qui concerne les nanoparticules lipidiques et la chimie de l’ARN, ainsi que des collaborations avec des partenaires industriels. 

[1:21:40-1:25:22] Dre Rachel Syme, directrice des programmes, Recherche et essais cliniques, Fibrose kystique Canada 

Pendant une brève séance de questions, Dre Rachel Syme a abordé le travail du réseau d’études cliniques de Fibrose kystique Canada — le réseau FK ÉCLAIR — ainsi que sa vision de faire du Canada un emplacement privilégié pour les essais cliniques sur la FK en unissant les cliniques de FK canadiennes, dans le but d’accroître la capacité des études et d’augmenter la participation. Dre Syme a fourni des informations précieuses sur les différentes ressources en matière d’essais cliniques et sur les moyens d’y accéder, sur le processus de candidature, sur les différentes conditions de participation et sur les délais uniques associés aux essais cliniques.  

Si vous souhaitez avoir plus d’information au sujet du réseau FK ÉCLAIR et de l’accès aux études cliniques, consultez le site Web de FK Canada.  

Enregistrements 

Nous avons pensé à ceux qui n’ont pas pu participer au Forum communautaire de FK Canada le 18 juin. Vous trouverez ci-dessous les enregistrements du forum, en anglais et en français.  

Enregistrement en anglais : cliquez ici 

Enregistrement en français : cliquez ici 

Surveillez les annonces au sujet du Forum communautaire de FK Canada de 2026 — un événement à ne pas manquer! 

Veuillez adresser toute question à info@fibrosekystique.ca. 

Fibrose kystique Canada vous remercie pour votre soutien continu.